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未来的抗抑郁药长什么样?| 文献述评

2018-08-22 20:00:30 来源:医脉通精神科 微信号:medlive-psychiatry 1


自1959年丙米嗪获批上市以来,美国食品药品监督管理局(FDA)近六十年内批准的所有抗抑郁药均主要通过单胺能递质系统发挥治疗效应,包括调节突触间隙5-HT、NE、DA的浓度,和/或这些递质与突触后受体的结合。然而据保守估计,至少三分之一的患者对这些万变不离其宗的单胺能抗抑郁药反应不佳,呼唤着新型抗抑郁药的诞生。


尽管很多新型抗抑郁药在临床2期或3期研究中铩羽而归,但也有一些抗抑郁药仍坚挺在不同的研究阶段,并有望进入临床,进一步充实医生的抗抑郁弹药库。目前最接近上市的药物包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)能药物,如艾氯胺酮和rapastinel;阿片受体部分激动/拮抗剂,如Alkermes 5461;GABAA受体调节剂,如别孕烯醇酮。更远一些的潜力药物包括致幻剂,如著名的裸盖菇素。


  NMDA能药物  

NMDA受体拮抗剂的前景最为人所看好。作为1970年获批上市的老牌麻醉剂,静脉给予氯胺酮在早期研究中展现出了针对难治性抑郁的不凡潜力,这也导致多家药厂一拥而上,试图研发拥有专利权的NMDA受体拮抗剂。


其中,最有可能拔得头筹的是氯胺酮的一种对映异构体——艾氯胺酮(esketamine)。由于亲和力属性更优,艾氯胺酮有望经鼻给药,而无需采用有创性的静脉给药。已有研究显示,艾氯胺酮可有效改善难治性抑郁及急性自杀倾向。强生计划今年向FDA递交上述结果,以寻求获批上市。


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另一种有潜力的NMDA受体拮抗剂,rapastinel,也正在临床研究中披荆斩棘。然而即便上市,该药可能也需要静脉给药,进而对临床应用构成限制。


回到氯胺酮。尽管氯胺酮在抗抑郁领域只有一些早期证据,但已有一些独立执业的医师及某些医疗机构开始为罹患难治性抑郁且不差钱的患者提供超说明书的氯胺酮静脉输液治疗。面对饱受困扰的抑郁患者,试图给予其帮助是可以理解的;然而,我们目前所掌握的知识仍相当有限,尤其是氯胺酮治疗抑郁的长期疗效及安全性,这一点务必加以考虑。


针对氯胺酮静脉输液治疗,目前基本没有制度约束。医生和患者都应该对此类治疗的潜在风险有所了解,在治疗过程中多加小心,并关注潜在的解离副作用及滥用风险;还要知道,平均每两名难治性患者中也只有一人能够从氯胺酮治疗中获益。


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随着研究证据及临床经验的逐步积累,在安全应用的前提下,NMDA能药物有望为抑郁患者带来独特的疗效获益。


  阿片能药物  

阿片受体激动剂拥有一定的抗抑郁活性;问题在于,此类药物的疗效很容易出现耐受,导致患者需要使用越来越高的剂量。那么,如果联用一种阿片受体部分激动剂与一种纯粹的阿片受体拮抗剂,能否在保证安全性的情况下,无需加量即可持续收获疗效?


事实上,这样的药物已经出现了:丁丙诺啡属于μ受体及κ受体部分激动剂,而samidorphan属于μ受体拮抗剂,两者所构成的复方制剂正在接受FDA的审查。尽管3期临床研究的结果尚未发表,但已经发表的2期研究显示,这一复方制剂与其他药物联用时,低剂量(丁丙诺啡2mg + samidorphan 2mg)即可有效改善难治性抑郁。多项壁报研究也显示,该药展现出了崭新的抗抑郁作用机制及较好的安全性。


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然而可以预见的是,该药获批上市后,向医生和公众解释其略显矛盾的作用机制将花费很大的力气,包括阿片能激动与阿片能调节/拮抗的关键差异。尤其是考虑到作用机制关乎长期使用的利弊权衡、滥用潜力及安全性等问题,这种解释工作又必须要做。


  GABAA受体调节剂  

Brexanolone是别孕烯醇酮的一种静脉制剂,属于GABAA受体正性变构调节剂。已有研究探讨了该药针对产后抑郁的疗效,并取得了阳性成果。该药的早期研发过程中,研究者将目光锁定在了「静脉给药治疗产后抑郁这一高度具体的课题;然而,以GABAA受体作为靶点治疗抑郁,这一新概念有望催生出更多的成果,用于治疗范围更广的难治性抑郁患者。


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此外,该成分的一种口服剂型SAGE-217正处于早期临床研究阶段。


  致幻剂  

在尝试获得FDA批准之前,致幻剂尤其是裸盖菇素早已名声在外,在难治性抑郁研究中崭露头角。一项小规模双盲研究显示,裸盖菇素可显著改善终末期癌症患者的抑郁和焦虑症状。另一项针对难治性抑郁患者的开放标签研究显示,使用两剂裸盖菇素后,抗抑郁获益甚至可以持续6个月之久。神经影像学研究显示,裸盖菇素可造成特定脑区静息态功能连接的改变,或可解释抑郁症状的改善。


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上述发现均仍处于初级阶段,但由于前景颇为光明,已经促成了数项针对致幻剂的2期随机对照研究。需要指出的是,迄今为止所有针对致幻剂的研究(包括仍在筹备中的研究)在给予治疗药物时,患者均处于控制精良、监督严格的心理支持环境下。


  结语  

以上哪些新型抗抑郁药将最终获批进入临床,目前仍不清楚。然而,如此多的新型抗抑郁机制正在接受严格的评估,并有望造福患者,仅这一点就已经令人欣慰和兴奋了。



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信源:Aaronson ST. Beyond the monoamines: The future of antidepressants. MDedge. August 16, 2018


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