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陈韵岱:他汀时代斑块易损性机制发生了什么变化?

2019-06-10 19:39:30 来源:门诊新视野 微信号:ClinicMZ 1

随着他汀类药物在降脂和稳定斑块等方面应用越来越广泛,斑块特征也发生了相应变化,包括新的形成机制,在影像学技术的揭示下逐渐凸显于临床视野,成为了临床医师关注的焦点。在刚刚闭幕的第十三届东方心脏病学会议(OCC 2019)上,来自中国人民解放军总医院的陈韵岱教授,围绕他汀时代的斑块变化、机制变化、影像评估变化三个方面,阐述了他汀时代斑块易损性机制的变化。

他汀时代斑块特征的变化

他汀使用率升高

(1)他汀类降脂药物使用率逐年升高。荟萃分析显示,在2002-2011年,对1,583例患者进行斑块成分分析,发现他汀类药物总体应用率逐年升高,从2002年的64.8%升至2011年的79.3%,随着他汀使用量的增加,斑块的脂质负荷、钙化及巨噬细胞含量也逐渐减少。

(2)强化降脂治疗无法完全减少MACE事件的发生。FOURIER研究显示,他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗后,仍有高达82%的高危患者存在残余炎症风险,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)虽然达标,但炎症标记物(hsCRP)持续升高,是发生心血管事件的独立危险因素。因此通过炎症标记物的反馈可知,他汀时代动脉粥样硬化疾病风险虽然降低,但同时凸显了其他引起急性事件的发生机制。

疾病谱发生改变

他汀时代的疾病谱包括动脉粥样硬化、动脉粥样斑块形成、稳定性冠心病、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死等。荟萃分析显示,与STEMI相比,Non-STEMI的发生率呈升高趋势(155 in 1999 vs.202 in 2004),但死亡率并未降低(6.2% in 2010 vs. 6.3% in 2015)。因此,目前多个指南开始重点关注Non-STEMI人群,并调整了对Non-STEMI高危和极高危患者的处理策略。

斑块特征发生改变

在使用他汀类药物降脂时代,斑块已经有了如下特征变化:脂质负荷超过40%的斑块明显减少,斑块内巨噬细胞浸润明显减少,钙化斑块明显减少,微小斑块相对稳定。在未强化他汀治疗和未联合抗栓治疗的前提下,大脂质核在破溃后会形成血栓,因此斑块破裂是导致急性心梗的主要机制;随着他汀时代的实际应用,斑块侵蚀比例凸显,1/3 ACS是由斑块侵蚀引起。2018 JAMA发表的相关文章显示,斑块侵蚀相较于斑块破裂,引起的ACS非罪犯斑块数目较少,巨噬细胞聚集较少,斑块内微血管数目较少,点状钙化较少,提示炎症反应相对较轻。

斑块特征的变化提示临床医师可能需要转变治疗策略,例如目前急性心梗的治疗主要在于罪犯病变的开通;但现在越来越强调在双联抗血小板和强化他汀治疗下非罪犯病变的处理,而这需要对斑块特点和易损性机制进行探讨。

斑块易损新机制

(1)低血管剪切力促进斑块进展。PROSPECT研究显示,低血管剪切力为预测ACS患者发生MACE的独立危险因素(HR 4.34,95% CI:1.89-10.00,P<0.001),低血管剪切力合并高危斑块特征(斑块负荷PB≥70%,最小管腔面积(MLA≤4 mm2,或出现薄纤维帽(TCFA))后,MACE发生率高达52.1%。

(2)低血管剪切力增加斑块易损性。目前腔内影像技术对斑块评估有了相关更新,应用3D 光学相干断层扫描(OCT)对斑块进行功能及形态学评估后发现,将解剖结构特征结合流体力学,可以模拟血管灌注水平,并发现低血管剪切力与炎症反应、薄纤维帽及大脂质核心等明显相关。

(3)合并糖尿病。OCT研究表明,糖尿病患者的斑块脂质负荷更重、巨噬细胞聚集更多、胆固醇结晶含量更高;同时糖尿病患者存在血管修复功能受损,斑块内结缔组织蛋白及生长因子含量降低。

(4)内皮功能与修复受损。血流剪切力改变或者免疫反应活化,导致内皮细胞损伤或凋亡,同时基底膜受损,中性粒细胞募集,炎症因子释放,促进了血小板活化、血栓形成。

(5)免疫炎症反应。动脉粥样硬化作为慢性炎症反应,先天性及适应性免疫均参与其中,包括白介素-1、白介素-6。Cantos研究通过阻断白介素-1、白介素-6信号通路,显著降低了MACE发生率,且独立于传统降脂及降压作用,开启了二级预防新纪元。

在他汀时代,炎性免疫反应可能作为促进斑块稳定的新靶点,因此在抗炎免疫治疗当中,需要阻断LDL滞留,促进保护性免疫机制上调,使调节性T细胞(Treg)扩增,调控下游炎症因子,以防止斑块进一步易损。

易损斑块影像学评价

易损斑块的稳定性需进行影像学评价,包括无创影像学诊断方法:冠脉CT(CTA)、血管超声、核磁共振(MRI)、杂交成像技术,以及腔内影像学诊断方法:IVUS、OCT、NIRS、NIRS-OCT。

无创影像学对斑块的识别主要包括几个方面:(1)冠状动脉CT血管成像(CCTA)通过四个方面识别斑块:血管正性重构、低CT值斑块、餐巾环征象、点状钙化;(2)速度向量成像(VVI)能较好地预测斑块稳定性;(3)MRI主要应用于易损斑块的评估,反映斑块的不稳定性。

腔内影像学对斑块的整体评估虽存在局限性,但对斑块表面的薄纤维帽、血栓、局部钙化小结等问题可较好地识别。OCT对斑块侵蚀的定义为斑块纤维帽的连续完整性,没有空腔形成,同时在内膜表面覆盖血栓。Jia等人首次利用OCT在体内评价斑块破裂、侵蚀及钙化结节,在该研究中,OCT检测的斑块破裂、斑块侵蚀及钙化结节分别占罪犯病变的44%、31%和17%。NIRS技术识别不稳定斑块具有明显优势,主要用于识别脂质核成分的斑块特征,使用脂质负荷指数(LCBI值)定量计算脂质成分含量,进一步评价脂质核成分。

总结与展望

除了胆固醇学说作为基石之外,易损患者和局部炎症、免疫活化、微钙化以及胆固醇结晶等因素在易损斑块体系下,会进一步促进斑块破裂和斑块侵蚀的发生,从而导致ACS、MI、脑卒中,期间低血管剪切力同样可促进斑块易损性和破裂。

斑块破裂及内皮细胞侵蚀为目前主要的血栓形成原因,其发生机制仍需进一步探究;目前他汀时代的管理策略并不能覆盖全部的斑块易损发生机制,需要寻找独立于胆固醇学说之外的新靶点;对于斑块稳定性的影像学评价有助于揭示新的易损机制,以及评估新治疗方法的疗效。




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